Nepi fu fondata secondo la leggenda, dal mitico Termo Larte 458 anni prima di Roma. Numerosi sono stati però i ritrovamenti archeologici nel vasto territorio, testimonianti una frequentazione di queste zone durante epoche ben più antiche. 
Città falisca, era però fortemente influenzata dalla cultura etrusca e latina. La prima notizia documentata è quella riportata da T. Livio, in cui si evince che nel 383 a.C. Nepi è alleata con Roma. L’epoca è quella in cui la nascente potenza romana sta via via conquistando le zone di influenza etrusca e falisca. Nepi e Sutri sono definite proprio da T. Livio «Claustra Etruriae» e «Antemuralis Etruriae» proprio per l’importanza strategica di questi due antichi insediamenti. Il periodo romano la vede diventare “municipium”, città ricca e potente. Numerosi i resti archeologici a noi pervenuti di quel periodo. Le ville patrizie disseminate nel territorio, l’anfiteatro, le cosiddette “Terme dei Gracchi”, mausolei lungo la via Amerina, cippi, statue e molteplici lapidi. Durante la seconda guerra punica insieme ad altre undici colonie latine, rifiuta il suo supporto a Roma, ma come narratoci sempre da T. Livio, la conseguenza a questa decisione fu quella di pagare in doppia misura. Sede vescovile già nel IV secolo, come riportato nelle sottoscrizioni ai vari Concili romani. Saccheggiata più volte durante le in
vasioni barbariche, conobbe proprio nell’alto Medioevo un periodo di notevole splendore per il fatto di essere attraversata dalla via Amerina, unica arteria a congiungere durante le guerre greco-gotiche Roma a Ravenna. Riprova della sua importanza fu l’invio del nutrito esercito guidato dal duca Leonzio a difesa della città, da parte del pontefice S. Gregorio Magno. Durante l’VIII secolo, Totone, nobile nepesino di stirpe longobarda, ricordato dalla storia quale Duca di Nepi, discese su Roma forte di un esercito, col quale assoggettò la città eterna divenendone Duca e interferendo nel conclave del 768, fece nomimare papa suo fratello, che salì al soglio pontificio col nome di Costantino II. L’anno successivo il suo potere ebbe fine per mano dell’opposta fazione che uccise Totone e destituì suo fratello, che accecato finì i suoi giorni rinchiuso in un monastero. Nel 915 i Nepesini sconfiggono in uno scontro decisivo i saraceni. Nel 1002 moriva a Castel Paterno (all’epoca ricadente nel territorio Nepesino) Ottone III di Sassonia, restauratore del Sacro Romano impero, mentre cercava rifugio dall’incalzante opposizione delle nobili famiglie romane. Nepi si costituì Libero Comune nel 1131, come testimoniato dalla lapide del primo patto comunale, conservata nel portico della Cattedrale. 
Nella lotta tra pontefice ed imperatore, Nepi fu di parte imperiale durante i regni di Alessandro II, Nicola II, Gregorio VII e Innocenzo II; caduta in mano ai papisti nel 1160, combatté contro il comune di Roma e nel 1244 venne assediata dall’imperatore Federico II. Divenuta possedimento feudale, passò in un primo momento ai prefetti di Vico e successivamente venne concessa agli Orsini, ai Colonna. Rodrigo Borgia, all’indomani della sua elezione a papa col nome di Alessandro VI la cedette al cardinale Ascanio Sforza, contraccambiando così il suo appoggio alla sua nomina. Ma a seguito della calata francese su Milano, il Pontefice tolse Nepi allo Sforza, la elevò al rango di ducato e la donò nell’anno 1499 alla figlia Lucrezia, la quale fu munifica amministratrice, amata e rispettata dalla popolazione. Dopo alterne vicende, Paolo III Farnese, la cedette a Pier Luigi Farnese, suo figlio naturale. Con la creazione del Ducato di Castro e Nepi, per questo territorio si ebbe uno dei periodi più floridi e prolifici. Numerose furono le opere improntate in questo breve lasso di tempo, che va dal 1537 al 1545. Con la nomina di Pier Luigi Farnese a duca di Parma, Nepi torna sotto il diretto dominio de
lla Santa Sede e dichiarata indipendente durante il regno di Sisto V, quando potrà innalzare le insegne senatoriali: S.P.Q.N. Il 2 dicembre 1798 venne saccheggiata dalle truppe francesi in ritirata da quelle borboniche. Il 13 dicembre vi si svolse lo scontro fra i due eserciti, nel quale ebbe la meglio quello francese guidato dal generale François Étienne Kellermann. Nel 1805 ospitò Pio VII di ritorno da Parigi, mentre il 13 settembre 1870 fu occupata dalle truppe italiane e annessa al Regno d’Italia. Durante gran parte del XIX secolo, Nepi, come molte altre località italiane, accolse frotte di viaggiatori attratti dal territorio che all’epoca si offriva incontaminato e vergine agli occhi di questi personaggi. Numerosi artisti, soprattutto pittori, raggiunsero questa parte di Tuscia per fermare sulle loro tele, o solamente su un taccuino, scorci e paesaggi ancor oggi esistenti. Per citare alcuni dei più celebri:
- William Turner, che visitò la città durante il suo viaggio in Italia, del 1828. A Nepi esegue alcuni schizzi di studio nel suo taccuino, interessandosi alla forra sotto l’abitato, il cui sfondo è costituito dal Monte Soratte. Compie alcuni schizzi dell’Acquedotto, inserendo anche dei dettagli della struttura, e della torre civica del palazzo comunale ed infine, l’immancabile Rocca dei Borgia. Oggi questi fogli sono conservati alla Tate Gallery di Londra.
- Camille Corot, che tra il 1826 e il 1827, dipinse ben 30 opere in queste zone, ovvero circa un quarto della produzione pittorica che egli eseguì in Italia.
- Massimo d’Azeglio, presente a Nepi e Castel Sant’Elia nel maggio del 1821 per mettere a frutto i suoi interessi sulla pittura di paesaggio. Numerosissime le opere dipinte dal vero in queste zone. Altre tele invece, realizzate successivamente, mescolano armoniosamente varii elementi provenienti da queste parti, architetture, monti e valli, in cui egli ambienta fatti storici o leggendari. Così egli, nel suo “I miei ricordi”, descrive il suo approccio col territorio nepesino:
… “Una delle più belle e pittoresche parti della campagna romana è quella che incomincia a Nepi, e si stende fino al Tevere per larghezza; per lunghezza giunge sino ad Otricoli ed anco fino a Narni. I forestieri, i touristi, non ne seppero mai nulla sino ad oggi” … “Questa regione veduta in distanza, sembra una pi
anura leggermente ondulata: chi invece ci si inoltra, si trova ad un tratto sul ciglio di larghi burroni che solcano il suolo ed in fondo à quali corre un piccolo torrente.” … ” Le pareti di queste voragini sono per lo più grandiosi squarci di rocce a perpendicolo, talvolta scoscendimenti erbosi o vestiti di boscaglie. Il fondo è fresco e verdeggiante pei grandi alberi ed ombre opache, le correnti, i filetti d’acqua, i ristagni ove questa impaluda; che ora si vedono e riflettono il verde della campagna o l’azzurro del cielo, ora rimangono confusi o celati sotto la volta di una robusta fitta vegetazione. Non ho mai veduto un più ricco tesoro di bellezze naturali per lo studio di paese.” …